薛崇簡是太平公主和第一任丈夫薛紹的次子，幼時即封郢國公拜太中大夫、司禮丞，後轉贊善大夫、尚輦奉御，又拜衛尉少卿，加銀青光祿大夫，徙燕國公。母親太平公主可以說是他能夠獲得很高的地位的保證，但是太平公主萬萬沒想到，自己竟然因爲這個兒子丟了性命。
李隆基和太平公主這姑侄兩人在開始的時候也算得上是盟友了。當年唐中宗駕崩，韋皇后和安樂公主李裹兒立了少帝李重茂，但母女二人甚至有篡權的野心。這個時候太平公主和李隆基攜手發動了唐隆政變，除掉了韋皇后母女二人。不過沒有永恆的朋友，沒有永恆的敵人，只有永恆的利益。“最是無情帝王家”，在皇家就算是親生骨肉也會出現骨肉相殘，更何況是姑侄呢?唐睿宗復辟後，太子李隆基和太平公主之間的矛盾就出現了。
太平公主
據記載太平公主兩段婚姻共生育四子三女，在政治鬥爭失敗後太平公主的子嗣均被李隆基處死，唯有薛崇簡倖免於難，並被賜國姓“李”，享受宗室的待遇。原因就是他站對了隊伍。在唐隆政變中，太平公主派出薛崇簡幫助李隆基，因而在政變中立下了大功。太平公主也十分喜歡這個兒子，不過後來隨着她和李隆基的鬥法，母子二人的嫌隙就逐步顯露出來。薛崇簡和李隆基年齡相仿，是兒時的玩伴，關係很好。所以在睿宗時期薛崇簡經常站在李隆基的隊伍裏，太平公主十分不滿，經常鞭打薛崇簡。因之薛崇簡心裏對母親太平公主是怨恨的，但敢怒不敢言。
該來的還是來了，唐玄宗登基後的先天二年(713年)二人的矛盾發展到白熱化。唐玄宗發動政變將太平公主的勢力清除。太平公主隻身逃往寺廟並希望李隆基能看在親情上面放自己一馬，一向疼愛妹妹的太上皇李旦不希望看到骨肉相殘，也出面爲太平公主求情。這時候的李隆基十分爲難，一方面作爲政治家，政治上是不講情面的，除惡不盡就會被反咬一口的可能，另一方面畢竟是自己的親姑姑，父皇也出面求了情，她的勢力也基本上被清除乾淨了，也可以放她一馬。爲了找個臺階，他就把薛崇簡找了過來，本來想着他求個情，自己就坡下驢就行了。哪成想薛崇簡因爲對太平公主懷恨在心，這時候也不爲母親求情，而是義正詞嚴。李隆基無奈只得殺了太平公主。“太平公主逃入山寺，三日乃出，賜死於家，公主諸子及黨與死者數十人。薛崇簡以數諫其母被撻，特免死，賜姓李，官爵如故。”
根據《大唐故袁州別駕薛府君墓誌銘並序》記載來看，在太平公主敗亡後，薛崇簡雖獲宗親之名實際上和宗親待遇天差地別，“漢朝異姓，與佐命而疏封;楚國功臣，由覆車而受爵。自古儔今，我則兼之。無何，拜太僕卿、兼太子虞候率，出爲蒲州別駕。司六馭而踐六宮，出銅龍而貳銅虎。尋從事，謫居溪州。數年，起爲袁州別駕。河東掩魏，早擅題輿之能;安成跨吳，復齒佩刀之用。兩郊實賴，二國不空。悲夫!顏子早齡，賈生無壽。有涯殆己，曾不憖遺。以開元十二年九月廿三日，薨於官舍。”李隆基對他很不好，雖然保留他一命，但基本上算是流放他了，最後只得鬱鬱而終，當時他的妻子也就是武三思的女兒已經先死了。開元十四年(726年)葬於黃山之原。
