赤眉軍自長安東歸，與馮異所部相遇於華陰。兩軍相持六十餘日，馮異收降五千餘人。建武三年(公元27年)春，劉秀派使者任命馮異爲徵西大將軍。
這時，大司徒鄧禹與車騎將軍鄧弘引兵東歸，也到達華陰，並要求與馮異合兵進攻赤眉軍。鄧弘領兵攻赤眉，被赤眉軍擊潰，馮異不得已，只好同鄧禹一起率兵前往救援，赤眉軍後退。
馮異勸鄧禹暫且收兵，鄧禹貪功追擊，被赤眉軍揮戈反擊，打得大敗，士卒死傷逃散，潰不成軍，鄧禹逃奔宜陽。馮異與麾下數人棄馬步行，走上回溪阪(今河南澠池縣南)，收集潰卒，糾集附近地主武裝數萬人，整軍復戰。先以精兵伏道旁，令其身着赤眉軍服裝，假扮赤眉軍。然後，縱兵會戰，俟赤眉軍疲勞時，伏兵盡起。赤眉軍不別真假，驚惶失措，大敗於崤底，餘衆十餘萬，東奔宜陽，陷入重圍之中，被迫投降。於是，劉秀賜書褒獎馮異，令其入關，平定關中。
這時，赤眉雖已投降，豪強地主武裝分據各郡縣，自稱將軍，擁兵多的有萬餘人，少的也有數千人，互相攻擊。馮異邊戰邊走，屯兵於上林苑中。延岑擊破赤眉，自稱武安王，設置州牧郡守，想佔據漢中，並率張邯、任良，共同攻打馮異。馮異將他擊破，斬首千餘級，諸營保守附於延岑的都來向馮異歸降。延岑走攻析縣，馮異派遣復漢將軍鄧曄、輔漢將軍於匡邀擊延岑，大破延岑，其將蘇臣等八千餘人向漢軍投降。
延岑就從武關逃到南陽。這時百姓飢餓，人吃人，一斤黃金只能換到五升豆子。而道路斷絕隔離，運輸不到，軍士都以果實爲糧。劉秀命南陽趙匡爲右扶風，率領軍隊援助馮異，並且送去絹和穀子，軍中齊呼萬歲。
馮異兵士糧食逐漸增多，對不聽從命令的豪傑，漸漸加以誅滅打擊;對那些降附後有功勞的人，加以表彰賞賜;凡是大帥，都遣往京師，凡是部衆，都散歸本業，威德盛行於關中。只有呂鮪、張邯、蔣震派遣使者，投降了蜀，其餘全部平定。
第二年，公孫述派遣將領程焉，隨從呂鮪出駐陳倉。馮異與趙匡迎擊，大破程焉，程焉退走漢川。馮異追戰於箕谷，再破程焉，回軍攻擊，又破呂鮪，營保投降的很多。
後來，蜀又多次派遣將領乘間而出，馮異常給予摧垮挫敗。召來百姓，申理冤屈，前後只三年工夫，來上林歸附的人很多。
馮異以久率兵在外，心不自安，上書說，思慕朝廷，願意相親於宮室。劉秀不許。後來，有人上奏章，說馮異在關中獨斷專行，殺了長安縣令，威望權力很重，百姓心中歸服，稱他爲“咸陽王。”
劉秀派人把奏章給馮異觀看。馮異惶恐害怕，上書謝罪說：“臣本來是個儒生，在戰亂中獲得受命的機會，充備於行伍之間，過分蒙受恩私，被拜爲大將，封爵爲通侯，受任專委西方，以期建立微功，都是從國家利益着想，不計一己之私。我俯伏自思，以詔命征討，常獲得如意結果;有時，以私心來決斷，未嘗不有所悔。皇上獨見的明智，久而更加遠大，就知道‘性與天道，是不可得而聞的了。’當兵革開始興起，擾攘混亂的時候，豪傑羣起競逐，迷惑的人很多，我在遭遇之中，得以託身在你的麾下，在以前那樣危險混亂的形勢下，我尚且不敢有過失差錯，何況現在天下平定，上尊下卑，而我在受爵恩寵的情況下，還能做出高深莫測的事情嗎?我是誠心希望謹慎勤勉，以做到始終如一。看了聖上轉示給我的奏章，戰戰兢兢恐怖害怕。
我想明主知我的愚性，所以纔敢於自陳心跡。”劉秀以詔書回答說：“將軍之於國家，義爲君臣，恩如父子。有什麼嫌疑感到害怕呢?”
建武六年(公元30年)春天，馮異到京朝帝，劉秀中黃門賜以珍寶、衣服、錢帛，並道：“倉卒困箏時，無蔞亭送我的豆粥，滹沱河送我的麥飯，深情厚意很久沒有報答。”馮異叩頭謝道：“我聽說管仲曾對齊桓公說過：‘願君王不要忘了射鉤的事，我也不要忘了檻車的事。’齊國賴此而強。我今也願皇上莫忘了河北的災難，我也不會忘了你赦我於巾車的恩德。”後來幾次賜宴引見，商議討伐公孫述問題，留了十多天，就令馮異的妻室兒女跟隨馮異回到西邊去。
夏天，劉秀因派遣的將領在隴右被隗囂打敗，改命馮異進軍栒邑。馮異還沒有到，隗囂派部將王元、行巡率領二萬多人下隴，因而分遣行巡攻取栒邑。馮異即刻驅兵，準備搶先佔據栒邑。諸將都說：“隗囂兵盛，乘勝而來，不可與他相爭。應在便利的地方把軍隊停下，慢慢思考方略。”馮異說：“隗囂兵臨境，習慣於爭奪小利，就想乘勢深入。如奪取了栒邑，就會使三輔動搖，是我的憂慮。兵法說‘攻者不足，守者有餘’。現在，先佔據城邑，以逸待勞，並不是與他相爭哩。”就暗中進城關閉城門，偃旗息鼓，行巡不知道，奔往栒邑。馮異乘其不意，驟然擊鼓建旗殺出，行巡軍驚慌錯亂奔走，馮異追擊數十里，大破行巡。祭遵也在栒攻破王元。於是，北地諸豪長耿定等，都叛隗囂而降漢。馮異上書說明情況，不敢自矜其功。
劉秀感到憂慮，就頒下璽書說：“詔令大司馬(吳漢)，虎牙(蓋延)、建威(耿弇)、漢忠(王常)、捕虜(馬武)、武威(劉尚)將軍：虜兵率衆下隴，三輔驚恐。栒邑危亡，在於旦夕。北地各營保，都按兵觀望。現在偏城得以保全，虜兵遭到挫折，使耿定之流，復念君臣之義。將軍徵西功如丘山，還自以爲不足矜持。與過去的孟之反殿後拒齊兵而不自言其功，又有什麼區別呢?現派遣太中太夫賞賜徵西吏士，死傷者以醫藥、棺殮，大司馬以下，親自吊死問傷，以表謙讓。”使馮異進軍義渠縣，併兼北地太守事宜。
青山胡率萬餘人投降馮異。馮異又攻破盧芳將賈覽、匈奴薁鞬日逐王。上郡、安定投降後，馮異又兼安定太守事宜。
建武六年(公元33年)，祭遵去世，劉秀令馮異代理徵虜將軍，並統率原祭遵部隊。等到隗囂死後，部將王元、周宗等再立隗囂兒子隗純，繼續總兵，佔據冀縣，公孫述派遣部將趙匡等往救隗純，光武再令馮異兼任天水太守。進攻趙匡等近一年，把他們都斬了。諸將共攻冀縣，不能攻下，準備暫時回兵休整，馮異堅持固守不動，常常爲衆軍先鋒。
建武十年(公元34年)，馮異與諸將攻落門。落門尚未攻下，馮異便病死於軍中。劉秀得知後，賜諡號爲節侯。
