15世紀末，日益強大的法國發現自身領土被哈布斯堡的家族領土所包圍，於是在1494年發動意大利戰爭，先後奪取了米蘭、薩伏依等地，但對那不勒斯王國的侵略卻被挫敗，此後兩個世紀，那不勒斯王國一直受哈布斯堡統治。1513年，哈布斯堡轉入反攻，奪取米蘭。1525年，查理五世於帕維亞戰役大敗法國，生擒法國國王弗朗索瓦一世。1529年，米蘭劃歸哈布斯堡。1544年，查理五世圍攻巴黎，雖因奧斯曼帝國進逼維也納而撤軍，但仍幫助薩伏依重獲獨立。1557年，哈布斯堡於聖康坦戰役中擊潰法國，雙方簽定卡託-康佈雷齊和約，結束了綿延半個世紀的意大利戰爭，哈布斯堡將法國勢力徹底逐出意大利，鞏固了在南意大利的統治，獲得了米蘭以及法國東北部的一些土地。
在東邊，奧地利則要面對更加強大的敵人——奧斯曼帝國，在蘇萊曼一世的領導下，奧斯曼進入到鼎盛時期，先後擊敗匈牙利-波希米亞、波蘭立陶宛聯邦以及中東強國波斯，讓整個基督教世界都大感威脅。
查理五世的敵人們組成了“瀆聖同盟”，由信奉天主教的法國和信奉伊斯蘭的奧斯曼帝國共同領導。1526年，蘇萊曼一世親征匈牙利，擊潰波希米亞—匈牙利聯軍，佔領匈牙利大部，並於1529年和1532年兩次率軍圍攻維也納，從側翼支援法國，但是均被天主教同盟擊退。這場戰爭後，由於波希米亞—匈牙利國王戰死，查理五世加冕匈牙利國王和波希米亞國王，獲得了匈牙利北部和整個波希米亞。
1540年，查理五世攻打布達，試圖奪回匈牙利中部地區，遭到失利，被迫承認瓦幾內亞公國和摩而達維亞公國成爲蘇丹的附庸國。1542年，奧斯曼軍隊登陸法國南部，幫助法國防守南線。1544年，查理五世進逼巴黎，奧斯曼帝國則試圖再度圍攻維也納，法國卻因無法繼續作戰而講和。此後雙方邊境大體穩固，但奧斯曼帝國西進之路受到奧地利阻擋，不得不將歐洲的進攻方向集中在斯拉夫人的區域，與俄羅斯和波蘭立陶宛聯邦矛盾激化。
海上的競爭則更加激烈，西班牙舉世著名的無敵艦隊和熱那亞海軍聯合，重創了奧斯曼—法國聯合艦隊海軍，但突厥人僅僅只用了一年時間，便建造了一支比以前更爲龐大的艦隊。1535年，查理五世率軍征討北非，從蘇萊曼一世手中奪得突尼斯。1538年，西班牙艦隊在普雷韋扎戰役中被海雷丁帕夏擊敗，突尼斯再次易主，從此奧斯曼在地中海稱雄33年。1571年，腓力二世與威尼斯共和國結盟，在勒班陀海戰擊敗突厥人，重獲地中海主導權，但是哈布斯堡也爲此付出了重大代價(損失大型戰船16艘，8000人戰死，21000人受傷)，奧斯曼帝國則損失了二百多艘戰船，失去了3萬多名士兵。
