嫪毐這股新起的強大政治勢力引起朝野多方矚目，嫪毐得到帝太后的寵愛，在宮中驕奢淫逸，難免得意忘形。自稱秦王“假父”。
嫪毐有一次與宮中的侍臣們一起飲酒作樂，博弈遊戲，發生了爭吵。喝醉了酒的嫪毐睜圓了眼睛，大聲呵叱對方說：“吾秦王假父也，窶人子何敢乃與我亢!”這句話的意思是說：“老子是秦王的繼父，你這窮鬼是誰?也敢和我爭!”被嫪毐呵叱的人趕緊溜掉，將此事告發予秦王政。
秦王政便派人明面上調查，多人告發嫪毐與太后私通，生有二子，並與太后密謀：“王即薨，以子爲後。”意爲嫪毐對太后說王死了就讓我們的孩子繼位。
公元前238年(秦王政九年)，四月，嬴政來到雍城舉行冠禮，嫪毐趁着嬴政宿雍城，竊用秦王御璽和太后璽，調縣卒、官衛士卒官騎攻擊蘄年宮。嬴政命相國昌平君、昌文君領咸陽士卒平 息叛亂，兩軍戰於咸陽。秦王下令：“凡有戰功的均拜爵厚賞，宦官參戰的也拜爵一級。”叛軍數百人被殺死，嫪毐的軍隊大敗，與死黨倉皇逃亡。
秦王令諭全國：“生擒嫪毐者賜錢百萬，殺死嫪毐者賜錢五十萬。”嫪毐及其死黨被一網打盡，秦王嬴政車裂嫪毐，滅其三族。嫪毐的死黨衛尉竭、內史肆、佐戈竭、中大夫令齊等二十人梟首，追隨嫪毐的賓客舍人罪輕者爲供役宗廟的取薪者——鬼薪;罪重者四千餘人奪爵遷蜀，徙役三年。太后和嫪毐的兩個兒子，均被一同囊載撲殺。太后被囚居在雍城。嬴政明示與太后斷絕母子關係，永不再見，並明令朝臣敢有爲太后事進諫者，“戮而殺之，蒺藜其背”。結果，有二十七個進諫大臣被殘酷的處死，並把他們的屍首掛在宮牆示衆。及至第二十八位諫臣茅焦，以“秦王要統一天下，需以孝義爲先”爲由，打動秦王將趙姬接回咸陽。趙姬最終得以安享晚年。
呂不韋因嫪毐叛亂而受到牽連，被罷免相邦之位，貶到河南。呂不韋到達河南後，仍有萬千賓客相迎，這令嬴政十分反感。不久呂不韋又被貶謫到蜀地。呂不韋接到旨意後，矛盾萬分，若說出實情，秦王政生性暴戾高傲，自己難再活命，眼看自己費盡心機幾十年的功績宣告破產，呂不韋絕望之中飲鴆自盡，這一年是公元前235年。
公元前228年(秦王政十九年)，太后趙姬薨，與秦莊襄王合葬芷陽。
公元前221年(始皇帝元年)，嬴政統一六國，稱皇帝，尊其父莊襄王爲太上皇，其母爲帝太后。
而在野史上記載，趙姬在一次與嫪毐一同出遊之時，兩人有5天時間呆在馬車內不思飲食、足不出戶的享受肉體之樂，秦太后的纏綿之聲更是持續了5天之久，連其隨從的士兵都感嘆道：“女子之色，虎狼之物甚是難填;論女子之至淫，非太后莫屬。” 當秦太后從馬車出來時容光煥發仿似返老還童，而身在一旁的嫪毐則與之相反的面容憔悴身影瘦小白髮蒼蒼，不由得讓士兵們尤爲吃驚。
關於趙姬的身世之謎
趙姬的身世即使在《史記·呂不韋列傳》一卷中，前後記載也自相矛盾，先說“呂不韋娶邯鄲諸姬絕好善舞者與居”，後面又說“趙欲殺子楚妻子，子楚夫人趙豪家女也，得匿，以故母子竟得活。”這裏趙姬成了趙國大戶人家的女兒。
