一六四四年正月初八，大順皇帝李自成在西安即位。越六日，大順軍即發兵兩路向北京進軍。至三月十五日，大順軍已抵達居庸關。明廷上下一片慌亂，大臣們“但相顧不發一論”。中原即將大亂，清廷怎能束手旁觀。於是，他們也籌備起了進軍中原的事宜。在著名謀臣范文程輔助下，攝政王多爾袞對全國進行了總動員。史料記載，清軍此次出征，動員了滿洲兵和蒙古兵八萬人，漢軍八旗全部和恭順王孔有德、懷順王耿仲明、智順王尚可喜以及續順公沈志詳所部四萬餘人，算是傾巢而出了。臨行前，明朝降臣洪承疇又向多爾袞進獻了一條出兵路線：繞開山海關，自薊州、密雲一帶突入京師。
令人不解的是，李自成及其帳下謀士宋獻策、牛金星、李巖等人似乎忽略了虎視眈眈的大清國。自攻破北京城後，他們只把目光盯在了新朝的建立上，尤其是當吳三桂拒不從命，李自成準備發兵剿殺時，他們仍對吳清勾結的可能性缺乏足夠的認識和準備。不久，李自成就吞下了這枚苦果。山海關之戰，李自成的精銳部隊被吳清聯軍打得橫屍遍野。就在兩軍交戰最激烈的紅瓦店一帶，死者的屍骨三年也收之未盡。四月二十六日，李自成率殘兵退回北京城。吳三桂惱恨李自成屠戮吳氏宗族，又率麾下精銳緊追不捨。兩軍先戰涿州、再戰定州、三戰真定，李自成軍接連慘敗，其本人也被聯軍重創。
史書對明末農民軍常冠以“流賊”兩個字，緣何?時人答曰，“望屋而食，奔走不停，未嘗據城邑爲巢穴，故曰流賊”。這句話，道出了明軍屢剿農民軍失敗的主要原因。因爲明朝正規軍的後勤組織和運輸需要一個過程，而農民軍則不需依賴後勤。加上農民軍很注意蒐集騾馬，乃至騎兵和步兵的比例達到了“馬七步三”的程度，主力部隊更是“人人有精騎或跨雙馬”，一晝夜奔馳數百里不成問題。“賊兵所至，因糧於我，人皆飽宿。而我兵所至，則需要等待糧草，動則呼窘”，這就是明廷兵部尚書的張鳳翼對此事的精闢見解。
如何解決這一問題，那就是組建一支比農民軍更加快捷迅猛的騎兵，對其緊追不捨。從清順後來的鏖戰可知，多爾袞做到了這一點。就在李自成兵敗真定不久，多爾袞就調集了兩路騎兵對其窮追猛打。李自成被迫捨棄陝西，經商洛轉入湖北，擊跑了盤踞武昌的左良玉。本想借地休養生息，誰料清軍卻緊隨而至。富池口一戰，大順軍再敗，牛金星父子降清，位居文官武將之首的汝侯劉宗敏、軍師宋獻策、李自成的兩位叔父以及大批隨軍家屬均被清軍俘虜。李自成雖僥倖逃脫，然而卻於不久後在九宮山被地方團練襲殺。此後，李自成的殘部淪爲了歷史的配角。下一次登場，還要等到16年後。
1661年，南明永曆政權被清軍摧毀，以張獻忠的大西軍餘部爲主體的抗清鬥爭徹底結束。這時，除了駐兵臺灣的鄭氏集團和盤踞在浙江沿海島嶼的張煌言所部外，中國大地上堅持抗清的漢人武裝就剩下了脫胎於大順軍殘部的夔東十三家。爲何他們能在風起雲涌的明末抗清運動中堅持至今?主要原因是清朝有更重要的打擊目標，如明室後裔組建的魯王政權、隆武政權和繼之而起的永曆政權。史料記載，唐時實行兩稅法，地方上繳中央的租稅僅爲1/3。到了明代，這個比例已經到了7/10。清襲明制，上繳租稅的比例開始與明代相仿。後來，反清力量一天緊似一天，軍餉供應越加不足，清廷又將比例上調。即使如此，軍費也不夠用。故而，清廷只能集中精力對付頑固之敵，將夔東十三家暫時擱置。當然還有一點不能忽視，那就是夔東十三家佔領的三峽一帶形勢險要，自古便易守難攻。
“賊竄伏於荊、鄂、蜀東之間。在楚則遠安、興山、歸州、巴東、施州衛、房、竹等處;在蜀則大寧、大昌、夔州、巫山、建始等處;而逼近陝西之興安……楚蜀難通，氣脈梗阻”。從這段史料來看，夔東十三家的活動範圍極其廣泛，乃至阻斷了四川和兩湖的交通。其實，湖廣還好些，畢竟可以經其他的路線對外溝通。四川就慘了，因爲他們和外界互通有無的主路就是長江水道。因此，第一個向清廷建議發兵剿滅夔東十三家的就是清朝的四川總督李國英。於是，一場曠日持久的激烈戰鬥就此開始。
康熙二年正月初二，清朝三路大軍分別自萬縣、陝西、湖北出發，對夔東十三家展開了向心攻擊。夔東十三家中戰鬥力最強的有三大部，分別是房縣的郝搖旗、大昌的袁宗第以及興山的李來亨。郝搖旗資格老，是高迎祥時代碩果僅存的義軍大將，歷來被視爲夔東十三家的盟主。李來亨繼承的是原大順軍最精銳的李錦、高一功所部，戰鬥力最爲強悍。勢力最弱的是袁宗第，他駐守的大昌縣正當李國英的兵鋒，所以最先遭受攻擊。一番鏖戰，戰敗的袁宗第率殘兵乘夜逃脫。與此同時，房山的郝搖旗也被清軍擊敗，被迫離開了經營十二年的房縣據點。下一步，清軍即將逼近李來亨的興山縣。眼見清軍步步緊逼，各路義軍的首領經過緊急商議，遂決定集中優勢兵力對清軍各個擊破。
這年七月二十三日，聯軍首先對湖廣方面的清軍展開反擊。猝不及防的清軍被打得大敗，一直逃到今宜昌地界才穩住陣腳。當時秋雨連綿，瀰漫的江水封鎖了三峽道路，導致“上下聲息不同”。四川總督李國英還不知道湖廣清軍已被擊潰，待到數萬聯軍蜂擁而來，才知大事不妙，趕緊躲進了巫山縣城。
史料記載，聯軍從25日兵抵巫山縣城後，便不分晝夜進行攻打。清軍在還擊的同時，並沒有一味困守城池，而是派出多支精幹部隊襲擊義軍糧道。時間一長，義軍戰士飢疲交加，戰鬥力大打折扣。這時，李國英突然派兵出擊，對義軍展開了凌厲的反擊，一連擊破義軍七處營壘，殺死義軍戰士約達七千人。聯軍損失慘重，被迫退兵。在這之後，隨着清軍援兵的陸續開來，夔東基地日漸縮小，許多義軍戰士喪失了信心，紛紛率部投敵。到了康熙三年二月，夔東十三家只剩下李來亨一支抗清武裝。史料記載，清軍曾對李來亨據守的茅麓山發動過多次攻擊，但每次都被打得丟盔棄甲。無法，清軍只好採取圍困之策。但夔東地瘠民貧，清軍難以就地取得補給，只能從外地轉運。茅麓山峭壁嶙峋，牲畜行走其間亦跋涉艱難，只能大量徵調人力。後來，京城但凡談論某事艱難者，常言六個字，“又上茅麓山耶!”
八月初，義軍囤積在茅麓山的糧食吃光，軍心開始浮動，投敵之事屢禁不止。初四，義軍緊繃的神經終於崩潰，總兵陳經打開寨門降清。李來亨見大勢已去，毅然舉火焚寨，然後自縊而死。傳言，和他同時就義的還有李自成的皇后高氏。不過，據王夫之的《永曆實錄》以及查繼左的《罪惟錄》記載，這位並未就義，李來亨臨死前將她託付給了表舅高守貴。後來，她隨高守貴投降了清朝，並最終老死敵營。
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