明朝中期，即永樂年間，明成祖朱棣奪取皇位後，爲了鞏固自己的統治地位，採取了一系列措施。其中包括恢復了錦衣衛的辦案權，並對其職責和編制進行重新規定。
朱棣不僅恢復了錦衣衛的偵緝和辦案權，還新設了北鎮撫司，進一步明確了北鎮撫司和南鎮撫司的職責劃分。南鎮撫司負責管理本衛的法紀和軍糾，而北鎮撫司負責處理皇帝指定的案件，擁有自己的監獄(詔獄)，可以自行逮捕和進行刑訊，無需經過司法機構的程序。
同時，錦衣衛的規模也進一步擴大，南、北鎮撫司下設五個衛所，統領官員稱爲千戶、百戶、總旗、小旗，一般士兵稱爲校尉、力士，被尊稱爲“緹騎”。錦衣衛的人數在不同時期有所變化，最少時約有一千人，最多時甚至達到六萬人。
然而，錦衣衛的職權過大，也容易成爲以權謀私的工具。紀綱掌管錦衣衛後，充分利用辦案權力來清除異己。例如，陽武侯薛祿與紀綱爭奪一名女道士時，被紀綱幾乎打死;浙江按察使周新則被紀綱誣陷爲謀反罪並處死。
當然，錦衣衛仍然扮演着皇帝忠誠的角色。例如，內閣首輔解縉因參與太子的議立，得罪了漢王朱高煦，結果遭到朱高煦的誣陷，並被朱棣以“無人臣禮”罪下詔獄。隨後，大理寺寺丞湯宗、宗人府經歷高得、中允李貫、贊善王汝玉、翰林院編修朱紘、檢討蔣驥、潘畿、蕭引高以及御史李至剛等人被連坐下獄，導致高得、王汝玉、李貫、朱紘、蕭引高最終在獄中病死，而解縉最終也因朱棣的暗示，被丟在雪地活活凍死。
從明成祖朱棣重建錦衣衛到明憲宗即位之前，明朝中期的錦衣衛在職權上雖然有所擴大，但除了紀綱在位期間濫用職權之外，總體來說，其危害尚不算太大。錦衣衛仍然以代表皇帝意志爲主要使命。在史料中所明確提到的最後一起大案件“金刀案”也發生在這一時期，但由於錦衣衛指揮使盧忠在關鍵時刻裝瘋，此案最終沒有擴大化。
