大業十二年(616年)七月，煬帝從東都第三次乘龍舟南下江都。這時農民起義的烽火已蔓延全國。
大業十三年(617年)，瓦崗軍逼近東都，公佈煬帝十大罪狀。李淵亦攻進長安，擁立代王侑，自封唐王。江南起事隊伍逼近江都，煬帝自感末日將臨，引鏡自照說：“好頭顱，誰來砍它呢!”江都宮中人人自危。這時宮中由司馬德戡率領的驍果軍都是關中人，他們長期在外，思念故鄉。司馬德戡和虎賁郎將元禮、直合裴虔通密謀推左屯衛將軍宇文化及爲主，發動兵變，率衆西歸。
大業十四年(618年)三月十日(也有說是十一日的)夜間，司馬德戡引驍果自玄武門入，裴虔通與元禮直入宮中搜捕，煬帝聞變，匿於永巷，被叛軍驅出。至天明乃押至寢殿。之後宇文化及使校尉令狐行達縊殺煬帝。並將隋氏宗室、外戚在江都宮中者皆殺之，惟煬帝侄秦王浩因素與宇文智及交往密切，得不死，並被立爲帝。後宇文化及自爲大丞相，宇文智及爲左僕射，準備率隋官兵十餘萬衆西歸。
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隋煬帝即位後，橫徵暴斂、窮兵黷武，這種無休止的徵調、兵役和徭役的負擔，差不多騷擾了全國的農戶，更把社會經濟推向絕境。史稱："黃河之北，則千里無煙;江淮之間，則鞠爲茂草"。階級矛盾嚴重激化，廣大人民"安居則不勝凍餒，死期交急，剽掠則猶得延生"，農民起義終於全面爆發。
大業七年(611年)，鄒平人王薄在長白山(今山東章丘境內)首揭義旗，自稱"知世郎"，作《無向遼東浪死歌》，以號召農民起義。各地農民紛紛響應，起義烈火很快燃遍了黃河南北，又向淮水、長江流域發展。到大業十三年前後，各地農民起義軍逐漸匯合爲三大主力軍，即竇建德領導的河北起義軍、翟讓和李密領導的瓦崗起義軍以及杜伏威和輔公祏領導的江淮起義軍。
風起雲涌的農民起義，從根本上動搖了隋王朝的統治。各地官僚地主也乘機起兵，全國處於割據狀態。隋王朝所控制的地區，在北方只有東都洛陽及其他幾座孤城，在東南只有江都一隅之地。楊氏天下出現了不可逆轉的土崩瓦解之勢。
大業十二年(616年)，隋煬帝第三次駕幸江都。他畏於北方農民起義的發展，不敢北還，隋朝失去了對北方的控制。次年，太原留守李淵起兵佔據了都城長安，立隋煬帝的孫子楊侑爲帝，遙尊隋煬帝爲太上皇。江都更是人心惶惶。
隋煬帝自知大勢已去，荒淫更甚。他在江都宮中設百餘間房舍，間間鋪陳華麗，每房居一美人，輪流作東道主。隋煬帝則自作客人，帶着蕭後和衆姬妾東遊西宴，天天酒杯不離口，日夜常醉，從姬千餘人也常常醉臥不醒。雖然如此，煬帝見天下大亂，自知時日無多。於是他退朝則戴幅巾、着短衣，策杖步遊，遍歷各宮院，非夜不止。對各處的風光景色，他總覺得看不夠。
隋煬帝通曉占卜相面，愛說江浙話，經常半夜擺酒，擡頭看星象，對蕭後說：“外間有不少人算計儂，不過儂不失爲長城公陳叔寶，你也不失爲沈後。我們姑且只管享樂飲酒吧!”然後倒滿杯喝得爛醉。煬帝還曾拿着鏡子照着，回頭對蕭後說：“好一個頭顱，該由誰斬下來?”蕭後驚異地問他爲什麼這樣說，煬帝笑着說：“貴賤苦樂循環更替，又有什麼好傷感的?”他已經預感到自己的大限將至了。
