波斯帝國的末代君王大流士三世(Darius III Codomanus,380-330 BC)在公元前336年春天繼位時，接手了一個名符其實的爛攤子。此時的波斯帝國內憂外患，大宦官巴古阿把持朝政，印度、埃及已經相繼獨立。大流士登基不久就除掉了巴古阿，然後只用幾個月就征服了已經獨立60年的埃及，體現了不同凡響的謀略和魄力。大流士知人善任，在格拉尼克斯戰役以後任命蒙農爲小亞細亞戰區司令長官，給予大量財力物力的支持，並對身邊的希臘僱傭軍將領非常器重。大流士的侷限性，其實源於波斯帝國政權構架的弊病。此時的波斯帝國，皇家衛隊早已不堪使用，戰爭動員必須依賴各省總督實施，波斯王能夠直接調動的資源大概只有數量龐大的黃金儲備。但此時各省總督掌握軍政大權，割據局面已經根深蒂固，他們對波斯王政令、軍令的貫徹多有折扣。大流士繼位時間不長，還在鞏固權力的階段，因此不得不忍受波斯權貴的摯肘，並不能完全實施自己的戰略思路。
公元前333年8月間，大流士在巴比倫召開軍事會議，會上波斯貴族們一如既往地盲目樂觀，紛紛要求同亞力山大決戰。希臘僱傭軍將領們卻持截然不同的意見，雅典將領卡里德姆(Charidemus)直言不諱，認爲波斯軍隊雖然衣着豪華、數量衆多，在硬碰硬的野戰中絕不是馬其頓軍隊的對手。他提議波斯王用黃金招募希臘所有的僱傭軍，由他統帥去和亞力山大決戰，而波斯軍隊中看不中用，在戰場上只能成爲累贅。性格平和的大流士聽到此言怒不可遏，當場命令將卡里德姆拖出去砍了，事後才後悔不迭，厚葬了卡里德姆。古典史家大多因爲此事認定大流士剛愎自用、一意孤行，失敗是必然的，這就未免過於武斷了。要知道卡里德姆的一席話羞辱了在場的所有波斯將領，大流士倘若不殺他，只怕無法平息波斯權貴的怒火。爲了維護自己的統治基礎，大流士這樣做也是唯一的理智選擇。口無遮攔的卡里德姆不幸言中，在不久以後的伊蘇斯戰役中，亞力山大就是在波斯步兵陣營突破，結果導致整個波斯戰線的崩潰。
8月下旬，大流士在巴比倫舉行盛大閱兵式，然後大軍啓程。來自中亞草原的數萬騎兵因爲路途遙遠，沒有按時趕到，錯過了伊蘇斯戰役(這些部隊兩年後參加了高加米拉戰役)。波斯大軍整整花了五天才渡過幼發拉底河，向敘利亞進發。古典史家對波斯大軍的數量衆說紛紜，阿里安記載伊蘇斯參戰的波斯軍隊有60萬人，羅馬史學家科丘斯(Quintus Curtius Rufus)認爲有25萬人，現代史學家大多估計大流士的作戰部隊不超過10萬人。大流士在索克依安營紮寨，等待了一個多月，依然不見亞力山大的蹤影。大流士並不知道亞力山大此時身患重病臥牀不起，他只能通過零零碎碎的情報揣測亞力山大的意圖和動向。這就是軍事史學家所謂的“戰爭迷霧”(The Fog of War)，在古典時代的通訊條件下，雙方統帥都缺乏可靠的情報，如同籠罩在迷霧當中，戰爭決策很多時候和賭博一般。大流士最終決定放棄索克依這個預設戰場，率軍進入西里西亞尋找亞力山大的主力。
古典史料記載，當大流士猶豫不決之時，希臘僱傭軍將領們極力主張在索克依按兵不動，等亞力山大來攻。如果大流士一定要進軍西里西亞，那他應該兵分兩路，挑選最精銳的波斯軍隊隨行，而將家屬和後勤輜重部隊留下，因爲西里西亞狹窄的海岸地形並不利於大軍團作戰。波斯貴族則認爲亞力山大一定被波斯大軍的兵勢所震懾，不敢前來迎戰，此時正應該直搗黃龍。大概對卡里德姆的羞辱依然耿耿於懷，波斯將領強烈反對希臘將領的提議，指責他們別有用心，想削弱大流士的兵力，伺機叛亂將他至於死地。大流士並沒有聽信波斯貴族的讒言，而是誠懇地感謝希臘僱傭軍將領的忠心耿耿，並耐心向他們解釋了建議未被採納的原因。
雖然古典史料並沒有留下詳細的記錄，大流士的決策思路依然有跡可循。顯然大流士對蒙農的戰略構想依然滿懷信心，對活躍在愛琴海的波斯艦隊寄予厚望。他知道馬其頓海軍孱弱，而亞力山大過去的一年中用大部分時間攻佔小亞細亞的港口，以對抗波斯海軍的威脅。現在大流士最擔心的就是亞力山大拒絕應戰，而是派兵扼守阿曼山脈的各個山口，然後揮師南下去攻打波斯海軍主力來源的腓尼基(Phoenicia，今天黎巴嫩境內)。不久帕米尼奧軍團在敘利亞山口附近紮營，並派兵控制了山口，更加印證了大流士的判斷。事實上亞力山大的戰略思路的確如此，伊蘇斯戰役以後他並沒有乘勝追擊進入兩河流域，而是繼續沿着敘利亞海岸南下，進攻腓尼基和埃及。大流士此時就面臨一個戰略抉擇，繼續留在索克依等候，雖然可以保有戰場優勢，卻喪失了主動權，給予亞力山大戰略機動的空間，坐視海軍基地的覆滅;如果要掌握主動權，就必須進入西里西亞保持同敵軍的接觸，這樣就不得不接受海岸狹窄地形的限制。可見大流士最後的決定是經過縝密的考慮權衡才做出的。
大流士領軍北上之前，派遣阿塔巴茲的兒子科封(Cophen)率領三萬軍隊南下據守敘利亞的大馬士革城。大馬士革南去索克依300公里，遠離戰區，大流士派遣這支部隊顯得沒有道理。古典史家通常認爲科封軍團的任務是護送2,600塔倫黃金到大馬士革，這個解釋相當勉強，因爲用三萬軍隊護送黃金太過興師動衆。如果我們注意到大馬士革西南方向100公里的地方便是腓尼基首都推羅城(Tyre)，大流士此舉的戰略意圖就很明顯了 - 科封軍團的任務並不是衛戍黃金，而是和推羅城互爲犄角，準備攔截亞力山大的南犯，同大流士的主力部隊形成一個南北夾擊的有利局面。
接下來大流士走出一步絕妙好棋，將亞力山大逼入絕境。大流士並沒有就近從敘利亞山口進入西里西亞，而是北上100公里借道阿曼山口。古典史家認爲大流士繞道是因爲敘利亞山口已經被馬其頓軍隊控制，這顯然又低估了大流士的謀略。雖然我們並不清楚大流士是否掌握了亞力山大的動向，但波斯大軍在索克依駐紮將近兩個月，大流士可以肯定亞力山大早已知道他的位置。即使亞力山大不願前來迎戰，他也應該率領大部隊南下同帕馬尼奧匯合，隔着敘利亞山口同波斯軍隊對峙。大流士揮師北上從阿曼山口進入西里西亞，戰略意圖非常明顯，那就是迂迴到亞力山大的背後斷其退路。事實證明大流士的判斷非常正確，波斯軍隊通過無人防守的阿曼山口，出現在伊蘇斯河谷時，亞力山大剛剛南下同帕米尼奧匯合。波斯軍隊輕取伊蘇斯的馬其頓大營，擄獲大批物資，俘虜數百傷兵。大流士下令將馬其頓傷兵剁去雙手，放他們去向亞力山大報信，期望這個噩耗摧毀馬其頓軍隊的士氣。此時的大流士一定志得意滿，成竹在胸。
同古今所有的名將一樣，亞力山大對自己的判斷非常自信，敢於冒險孤注一擲。伊蘇斯戰役開局階段，亞力山大非常罕見的連續犯了幾次判斷錯誤，結果使馬其頓大軍陷入絕境。首先亞力山大認爲波斯軍隊不會輕易放棄索克依的地利條件，因此率領大軍南下敘利亞山口;其次亞力山大似乎並不知道阿曼山口的存在，沒有派一兵一卒扼守，也沒有在伊蘇斯大營留下衛戍部隊。當馬其頓傷兵帶來伊蘇斯大營失陷的消息，亞力山大最初的反應是難以置信，他派人乘坐快艇到伊蘇斯附近偵查，結果確實了這個消息。
亞力山大面臨一個極端兇險的局面。他的軍隊被抄了後路，後勤補給斷絕，沒有增援部隊可以指望，他必須在糧草耗盡以前領軍趕回伊蘇斯，以疲憊之師迎戰數倍於己的波斯大軍。波斯軍隊斷絕後路的消息很快傳遍全軍，馬其頓將士的驚懼不安可想而知。任何將領面對這樣的戰役開局都會不免膽寒，但越是困難，亞力山大越是豪情萬丈。他立刻召集將領討論戰局，充滿信心地激勵大家，認爲這是同波斯王決戰的天賜良機，而狹窄的海岸地形將使波斯軍隊的兵力優勢無法發揮。歷史證明，只要波斯軍隊接受決戰，希臘軍隊總是能夠取得勝利。亞力山大的熱情和自信深深感染了每一個人，本來垂頭喪氣的馬其頓將官頓時士氣高漲，人人用短劍敲打着盾牌，渴望和波斯人決一死戰。
與此同時，大流士率領波斯大軍從伊蘇斯南進20公里，在皮納羅河畔安營紮寨，這裏距離亞力山大的營地大約30公里。大流士離開地形相對開闊的伊蘇斯，來到狹窄的皮納羅河谷，讓人難以理解。古典史料記載，波斯大軍在皮納羅河谷亂糟糟地宿營，部隊紀律鬆懈，人馬隨意走動，根本不象是準備決戰的架式。顯然大流士也犯了一個判斷錯誤，他依然沒有擺脫傳統的波斯思維，認爲擁有絕對優勢兵力的波斯大軍斷了馬其頓軍隊的後路，這足以摧毀馬其頓人的抵抗意志。大流士率軍南進到皮納羅河谷，目的並不是尋求決戰，而是進一步向馬其頓軍隊施加壓力，瓦解他們士氣，促使他們自動請降。大流士重複了一百多年前薛西斯在溫泉關所犯的判斷錯誤，但這一次大流士可沒有他的祖先那麼幸運了。
次日清晨，亞力山大率領馬其頓大軍以每小時五公里的速度向北進發。皮納羅河以南約10公里有一處關口，稱作“約拿之柱”(Pillars of Jonah)，這裏阿曼山脈直逼海岸，最狹窄的地方僅能容四人並排通過。馬其頓大軍正午以前就到達約拿之柱，然後足足花了四個小時才全部通過。亞力山大命令馬其頓密集陣先行，通過關口以後立刻展開，以防備波斯騎兵的襲擊。約拿之柱以北地形逐漸開闊，到皮納羅河畔達到三公里寬。馬其頓軍隊的陣形隨着地形不斷展開，兩翼始終保持同海岸和山脈的接觸。
正午過後，當馬其頓軍隊出現在約拿之柱關口時，波斯騎兵飛報大流士。古典史料記載，大流士得知這個消息相當沮喪，而散佈在河谷各處的波斯軍隊亂成一團，有的連忙收拾細軟躲到陣營後面，有的跑到山坡上看個究竟，這說明大流士和波斯軍隊並沒有決戰的心理準備。不過大流士很快打起精神，立刻開始調兵遣將。他先派一萬騎兵和數千弓箭手到皮納羅河南岸佈陣，形成一道屏障。這樣做顯然是爲了穩定軍心，讓他能夠從容佈陣(阿里安記載這些部隊有三萬騎兵和兩萬步兵，顯然是過於誇張了)。
此時大流士仍然佔據戰略優勢，可以選擇決戰或固守。面對亞力山大背水一戰的姿態，其實最明智的選擇應該是掘壕固守，消磨馬其頓人的銳氣。只要堅持一個星期，馬其頓軍隊就會斷糧，不戰自潰。以大流士的老謀深算，這一點他不會沒有想到。但可惜的是，大流士最終決定應戰，白白放棄了他的戰略優勢。大流士如何做出這個致命的錯誤決定，我們已經無從知曉。也許他對自己的部隊依然抱有幻想，畢竟波斯大軍數倍於對手，而且有希臘僱傭軍、波斯鐵甲騎兵、和卡爾達克重裝步兵這樣強悍的部隊。也許他希望光明正大地贏得戰役的勝利，也贏得波斯貴族發自內心的擁戴。當代史學家施特勞斯(B. S. Strauss)和奧伯(J. Ober)的一段評論很說明問題：“大流士無法奢望他的權力基礎固若金湯，如果他逃避決戰，如果他顯得過於依賴希臘顧問，如果他允許波斯帝國的領地成爲焦土，那麼他立刻就會被指控爲膽怯和叛國。” 看來面對亞力山大的挑戰，大流士縱有滿腹謀略也是枉然，除了應戰別無選擇。
