1644年，李自成的大順軍攻克京師，明朝滅亡。不料他連金鑾殿的龍椅都沒坐熱，關外八旗兵卷地而來。李自成一戰即潰，大順軍土崩瓦解，從此烜赫一時的大順王朝不復存在，一代梟雄李自成也命喪青山。在剿滅大順軍的戰鬥中，清軍表現出的強大攻擊力，讓人驚駭不已。很快，擁兵十餘萬的張獻忠大西軍，成為了清軍的下一個攻擊目標。
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1646年，肅親王豪格領兵進入張獻忠盤踞的四川。40歲的張獻忠，覺察到他平生前所未見的艱難時刻即將來臨，心中壓抑而沉重。明朝史籍《客滇述》記載，張獻忠在撤出成都前，經常產生各種奇異幻覺，甚至“白日見鬼”。他住在蜀王宮內，有次聽到某間房屋內有管絃絲竹的奏樂聲。他推門而入，只看到十餘個無頭女子手拿樂器，或坐或立。獻忠大駭，昏撲於地。還經常聽到房間裡有人說話，進去後卻空無一人。
古人迷信，這些不祥之兆，使得張獻忠對自己的前途極為憂慮。某天他把養子孫可望叫來，對大西軍的後事做出安排。他說：“大明三百年正統，天意必不絕之。我死，爾急歸明，毋為不義”。張獻忠是個粗魯的文盲，一輩子拼老命要把明朝推翻。然而在明亡清興的危急關頭，他卻一百八十度大轉彎，讓大西軍歸順南明，抵抗清軍。而那些飽讀聖賢之書、端坐朝堂的明朝大臣，此時卻紛紛“順天應時”，叛明降清。仗義每多屠狗輩，負心多是讀書人，自古皆然。
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不久後，張獻忠在一次遭遇戰中被清軍射死，十餘萬大西軍兵敗如山倒。危急時刻，他的4個養子孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇，帶領大西軍餘部，轉戰千里，進入貴州、雲南一帶，以此為根據地休養生息。清朝皇帝做夢也沒想到，張獻忠留下的這一點殘兵敗將，竟然在以後的20年裡，掀起驚天巨浪，成為他們統一戰爭中的頭號強敵，屢次大敗清軍，讓清廷驚恐萬分。
1652年，清廷派遣定南王孔有德領大兵南下，大西軍勇將李定國率軍8萬迎戰，雙方在廣西境內展開激烈拼殺。李定國早在張獻忠手下時就有善戰之名，人稱“小尉遲”。他不僅武藝高強，且膽識過人，謀勇兼備，是明末清初數一數二的將帥之才。孔有德不是對手，連戰連敗，被包圍在桂林城內。七月初四，桂林城破，大漢奸孔有德自焚而死。大西軍首戰告捷，取得了收復廣西、斬殺清軍定南王的大勝。
清廷聞訊大為震驚，派出以敬謹親王尼堪帶兵前去鎮壓。尼堪是正宗的天潢貴胄，努爾哈赤的親孫子，順治皇帝的堂兄。部下全是一水兒的八旗精銳，戰力極強。李定國毫無懼色，率軍北上迎擊，在湖南衡州對峙。李定國見清兵勢大，難以力敵，決定用巧計破敵。他先派兵迎戰尼堪，佯敗潰逃。尼堪乘勝追擊，結果遭到李定國重兵伏擊，清軍傷亡慘重，敬謹親王尼堪被陣斬。
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敬謹親王尼堪，由此成為明清戰爭中清軍戰死的最高級別將領。衡州之役，親王被殺，是清朝立國以來前所未有的第一次大敗。訊息傳到京師，滿朝大臣震恐失色，順治為之痛哭，輟朝三日。從此，大西軍就成為清朝的頭號強敵，清廷調集重兵圍剿，必欲除之而後快。在此後的數年間，大西軍在南方翻江倒海，成為反清復明鬥爭的一面旗幟。
遺憾的是，由於南明朝廷的激烈黨爭和大西軍內部矛盾，在清軍的重點打擊下，大西軍逐漸衰弱，連遭重挫。然而就在敗局已定的不利情況下，大西軍在滇西磨盤山設下伏兵，重創平西王吳三桂，差點當場幹掉這個漢奸。1662年，李定國病死在滇緬交界處的密林中。死前，他給兒子留下遺言：“寧死荒郊，毋降也”。
