申屠嘉，樑國碭縣(今安徽碭山)人。跟從劉邦攻打項籍，升任為軍隊首領。跟隨(劉邦)攻打黥布的(敵)軍，任都尉。孝文帝時，申屠嘉升任御史大夫。張蒼丞相被免職，孝文帝想要任用皇后的弟弟竇廣國為丞相，説：“怕天下人認為我偏愛竇廣國。”竇廣國有才幹且品行好，所以想讓他做丞相，考慮了好久也沒有定下來。而劉邦時的舊臣又大多都故去，剩下的沒有勝任的，就用御史大夫申屠嘉做丞相，因其家在故邑，封為故安侯。
申屠嘉為人清廉正直，不接受私人請託。這時，太中大夫鄧通正得勢，受寵幸，常得成千上萬的賞賜。文帝曾在鄧通家歡飲，鄧通受寵如此。這時，丞相上朝，而鄧通坐在皇帝身旁，有怠慢之禮。申屠嘉奏事完畢，趁機説道：“如果皇上寵幸臣子，就讓他高貴。至於朝廷的禮節，不可以不嚴!”皇上説：“你不要説了，我偏愛他。”申屠嘉下朝後坐在丞相府，發了一封文書召鄧通到丞相府，鄧通沒來，申屠嘉將要斬鄧通，鄧通害怕了，朝見文帝，文帝説：“你只管去，我現在就派人去召你(到我這兒來)。”鄧通到了丞相府，摘了帽，光着腳，叩頭請罪。申屠嘉端坐自如，故意不以禮待之，責備鄧通説：“朝廷，是高帝(創建)的朝廷。鄧通一個小臣，戲於殿上，(犯了)大不敬的(罪過)，判處斬刑，(執法的)官吏現在就執行!”鄧通扣頭，腦袋都出血了，丞相也不饒恕。文帝估量申屠嘉已經難為鄧通了，派使者拿着符節召鄧通，並且向申屠嘉賠禮説：“這是我的弄臣，你放了他吧。”鄧通來到後，對文帝哭着説：“丞相差點殺我。”
申屠嘉為丞相五年，孝文帝去世了。孝景帝即位。孝景二年，晁錯做內史，貴幸掌權，諸多法令多有變改，商議着要貶謫削弱諸侯。而丞相申屠嘉不滿於自己的話(皇帝)不聽，痛恨晁錯。晁錯為內史，門在東面，不方便，在南面改了一個門，改這個門，(打穿了)太上皇廟外牆。申屠嘉聽到後，欲趁此依法(告)晁錯擅自鑿穿宗廟垣牆做門，奏請諸殺晁錯。晁錯的門客(把這件事)告訴了他，晁錯害怕了，夜入宮拜見景帝。上朝的時候，申屠嘉奏請諸殺晁錯，景帝説：“晁錯打穿的並不是真的宗廟垣牆，而是外牆。原來是別的官住在裏面，再説又是我讓他做的，晁錯沒有罪過。”罷朝後，申屠嘉對長史説：“君後悔不先殺了晁錯，竟先請示皇帝，被晁錯耍弄了。”回到住處，便嘔血而死。諡號：節侯。
太史公(評論)道：申屠嘉可以稱得上剛毅守節了，但是缺乏權術，大概(這就是)與蕭何、曹參、陳平的差異吧。
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