公元前二〇六年四月，項羽分封的諸侯王各自迴歸本國。漢軍的將士本以爲從此可以在關中享受舒服的生活，沒料想卻要西去偏遠的巴蜀。於是，大家在行軍途中唱起了思鄉曲，有的將士乾脆“走爲上計”。
一天中午，劉邦剛吃過午飯，忽然有人報告：“丞相蕭何逃跑了!”劉邦大驚且怒，“如失左右手”。當初，蕭何在沛縣做主吏掾(秦縣令屬吏，主管羣吏進退)時，劉邦只是平民百姓並得到了他的處處照顧。後來劉邦做了泗水亭長，兩人的關係就更鐵了。
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陳涉起義後，沛縣縣令打算舉城響應。蕭何說：“可以把那些逃亡在外的人召集起來，這纔會有號召力。”誰知劉邦率衆響應號召來到沛縣城下時，縣令又後悔了，下令關閉城門。蕭何與曹參策動城中百姓，殺掉了縣令，並敞開城門迎接劉邦，擁立他爲“沛公”。蕭何、曹參還爲劉邦召集沛縣青年三千多人，以響應諸侯抗秦。
蕭何跟隨劉邦進入咸陽時，將士們都奔向府庫取金帛財物，蕭何卻進入丞相府盡收圖集文獻資料，從而“具知天下厄塞，戶口多少，強弱之處，民所疾苦”。這些資料，爲後來打敗項羽發揮了至關重要的作用。
項羽背約，封劉邦爲漢王，都南鄭。劉邦大怒，想要攻打項羽，周勃、灌嬰、樊噲等苦苦相勸，劉邦就是不聽。這時，蕭何勸道：“在漢中當王雖然窩囊，但總比死了好吧?”劉邦問：“怎麼就會死呢?”蕭何說：“如今咱們兵衆不如項羽，百戰百敗，不死又能怎樣?”他勸劉邦要像商湯王、周武王那樣“能詘於一人之下而信(伸)於萬乘之上”，立足漢中，養民致賢，“收用巴、蜀，還定三秦”，以圖天下。於是，劉邦放棄攻打項羽的念頭，並任命蕭何爲丞相，之後才一路西行。可剛到了南鄭，蕭何怎麼就逃跑了呢?
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劉邦起坐不安，飲食俱廢，冥想了一天一夜，還是想不明白。就在這時，蕭何突然進來了。劉邦“且怒且喜”地問：“你爲什麼逃跑啊?”蕭何說：“我哪敢逃跑!我是追逃跑的去了。”“你追誰去了?”“追韓信。”劉邦笑罵道：“將領逃跑了數十位你不去追，卻去追個治粟都尉韓信，純粹是撒謊。”蕭何說：“那些將領都很容易得到，但像韓信這樣的人，卻是天下無雙!陛下如果只在漢中稱王，自然用不着韓信。如果要爭奪天下，除了韓信，可就沒別人了。就看陛下怎麼抉擇了?”
劉邦回話：“我當然想要東進呀!問題是你舉薦的這個韓信真有那麼大的本事嗎?有人聽說他是個懦弱的膽小鬼，有人說他沒什麼謀生本領，經常去別人家蹭吃蹭喝。他從項羽那裏過來，短短几天就連升兩級，也可以了。如果用這樣的人爲將，不僅三軍不服，而且諸侯也會訕笑啊!”
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蕭何說：“自古將相多出自寒微，豈可以門戶論人?伊尹、太公、甯戚、管仲，都出身貧寒，後來都成就了大事。韓信雖出微賤，卻滿腹經綸。范增見而奇之，薦於項王，項王不識人，韓信這才棄楚投漢。願陛下聽微臣之諫，重用韓信，項羽可滅，咸陽可復。如負所舉，可治臣之罪。”
劉邦說：“那我就看在你的面子上任用他做將軍吧。”蕭何說：“即便是做將軍，韓信也不會留下來的。”劉邦說：“那好吧，你就去召韓信來，我任命他爲大將軍。”蕭何說：“陛下向來傲慢無禮，現在要任命大將軍了，卻如同呼喝小孩兒一樣，這就是韓信要離開的原因。你如果要授給他大將軍官職，就請選擇吉日良辰，沐浴齋戒，設壇拜將，舉行盛大隆重的授職儀式。”於是，劉邦按照蕭何的請求，拜韓信爲大將，最終成就大業。
