羣雄逐鹿，諸侯相戰，各路興師之軍也互相吞併，最後剩下三支勢均力敵的主要部隊：一支是以陳友諒爲首的隊伍，佔據着以武昌爲中心的湖廣、江西等廣大區域，國號大漢;一支是以朱元璋爲首的部隊，佔據着以集慶(今南京)爲中心的江蘇、安徽一帶的廣大地域，國號西吳;另一支是以平江(今江蘇蘇州)爲統治中心、以張士誠爲首的隊伍，自稱吳王。
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這三支隊伍爲了爭奪天下，在長江中下游多次進行過交戰。朱元璋採取了一套「先南後北，先西后東」的戰略方針，即先掃清自己身邊的敵人，再去對付元軍;而對付身邊之敵的先後順序則是，先攻打西面強大的陳友諒部，再去征討東面的張士誠部和方國珍部。陳友諒則一方面繼續反元鬥爭，一方面把重點放在與朱元璋爭奪南中國地區，並以沔陽爲中心，在漢水流域建立起強大的水師艦隊，逐漸控制了武昌周邊的長江水域和九江周圍的鄱陽湖水域。張士誠則乘朱元璋與陳友諒爭戰的機會，不斷擴張割據勢力，北至徐州、南至紹興。
朱元璋的部下康茂才原來是陳友諒的人，派他去詐降是最好的人選了，聰明一世的陳友諒還真着了道，他按照康茂才給出的行軍路線發起了進攻，沒想到關鍵時刻康茂才掉了鏈子，他只能率兵退回了一個叫“龍灣”的地方。
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陳友諒的大軍剛一登陸，就進入了伏擊圈。朱元璋立即發起了進攻命令，徐達、常遇春等大將發起連續攻擊，陳友諒的軍隊惶恐之下無法抵擋，只能向戰船跑去，不料幾乎所有的戰船都擱淺了，沒辦法行駛，就這樣，陳友諒的無敵水軍活生生被朱元璋拖上了岸，狠狠的打了一通。
這一戰，陳友諒損失兩萬餘人，敗走江州。朱元璋大勝，繳獲不少戰船，充實了水軍。
劉基對陳友諒的評價很對：焦躁。不經思考就盲目開戰;不能仔細辨識康茂才的身份;仗着兵力優勢過度自信。這是導致他失敗的主要原因。
不過陳友諒是不會輕易被打倒的，大約三年，他就重新建立了一支強大的海軍。
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陳友諒率軍打到洪都城下，守城的是朱元璋的親侄子朱文正。這一戰，朱文正用四萬兵馬，緊緊牽制住陳友諒六十萬大軍長達三個月之久，陳友諒雖然兵力有所損失，但仍強於朱元璋，更何況，陳友諒還有一支無敵艦隊，實力懸殊確實不小。這時候，朱元璋親率的二十萬大軍奔赴洪都，陳友諒避到鄱陽湖。不久，兩軍的鄱陽湖決戰開始了。
陳友諒將戰艦用鐵鎖連起來，想要給朱元璋造成重大壓迫，但這卻讓朱元璋想起赤壁之戰曹操的失敗，歷史重演了，鄱陽湖火光一片，雙方激戰之時，戲劇性的一幕發生了，正在船上指揮作戰的陳友諒，突然被一支射來的流箭擊穿了頭部，一代梟雄，就這樣死了。
智謀加上運氣，成就了朱元璋的成功。
